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Projektstatus:
Abgeschlossen (2002 - 2008)

Projektleiter:
Prof. Dr. med. Volker Tronnier (Lübeck)
Prof. Dr. rer. soc. med. Herta Flor (Mannheim)
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat . Gerd Geissligner (Frankfurt)
Prof. Dr. med. Christoph Stippich (Heidelberg)

Gesamtprojekt
Teilprojekt Lübeck
Teilprojekt Mannheim
Teilprojekt Frankfurt
Teilprojekt Heidelberg

Projektpublikationen
Teilprojekt Heidelberg
Idiopathische Trigeminusneuralgie und trigeminaler Schmerz:
Pathophysiologie, mechanismen-orientierte Untersuchung und Behandlung

Die Trigeminusneuralgie ist durch heftig einschießende Schmerzen im Gesichtsbereich gekennzeichnet. Mit einer Häufigkeit von 4-6/100.000 Patienten pro Jahr nimmt diese Erkrankung in der Schmerztherapie einen wichtigen Stellenwert ein. Bei der idiopathischen Form der Trigeminusneuralgie sind keine vorhergehenden äußeren Verletzungen der Trigeminusnerven nachweisbar. Als Ursache wird eine Kompression der Trigeminuswurzel durch Gefäße im Bereich des Hirnstammes vermutet. Demgegenüber entsteht der sekundäre, neuropathische Trigeminusschmerz bei ca. 5% der Fälle nach Gesichtsverletzungen oder Zahnoperationen mit Läsionen von sensiblen Nervenfasern. Die pathophysiologischen Entstehungsmechanismen der verschiedenen Gesichtsschmerzformen sind bislang unbekannt. Aufgrund dieser Wissenslücke sind die therapeutischen Möglichkeiten ebenfalls begrenzt.

In einem interdisziplinären Ansatz zwischen Neurochirurgen, Neurologen, Neuroradiologen, Anästhesiologen, Psychologen, Physiologen und Pharmakologen sollen verschiedene Aspekte zum besseren Verständnis der Trigeminusneuralgie erforscht werden:

  • Schmerzentstehungsmechanismen der Trigeminusneuralgie werden in einem tierexperimentellen Ansatz in einer in-vivo und -vitro Präparation untersucht. Insbesondere wird die Rolle der zentralen Sensibilisierung im Rückenmark erforscht und der Einfluss von Neurokinin-Rezeptoren studiert. Die Ergebnisse dieser Analysen werden mit fMRT Untersuchungen in einem für Tierexperimente konzepierten Scanner verglichen.
  • Patienten mit verschiedenen Formen von Trigeminusschmerzen (s.o.) werden einer genauen bildgebenden Diagnostik unterzogen (MRT). Die Analyse der anatomischen Feinstruktur kann Hinweise auf den zugrundeliegenden Entstehungsmechanismus liefern (vaskuläre Kompression, Demyelinisierung) und eventuell die verschieden Formen differenzieren.
  • Eine differenzierte quantitative sensorische Testung (QST) und intraoperative Elektrodiagnostik wird bei Patienten in Kombination mit psychophysiologischen Testverfahren eingesetzt, um wiederum Unterschiede in den verschiedenen Formen der Trigeminusneuralgie herauszuarbeiten.
  • Mit modernen funktionellen Verfahren (EEG, MEG, fMRT) werden plastische Veränderungen (Reorganisation) der somatotopen Gliederung in kortikalen Gehirnstrukturen untersucht und mit den verschiedenen Formen von Trigeminusschmerzen verglichen. Besonderes Augenmerk wird auch auf limbische Gehirnstrukturen und die Verarbeitung von aversiven Komponenten des Schmerzes gelegt.
  • In der therapeutischen Säule dieses Projektes werden die bislang gewonnenen Daten zur Klassifikation von Untergruppen der Trigeminusneuralgie (sensorisches Profil, somatotope Reorganisation, psychologische Variablen etc.) mit der Effizienz verschiedener therapeutischer Interventionen verglichen, um potentielle prognostische Kriterien herauszuarbeiten. Parallel zu diesen Studien an Patienten werden ebenfalls pharmakologische und chirurgische Interventionen im Tiermodell durchgeführt.

Mit diesem multidisziplinären Ansatz können erstmals Subgruppen von Patienten mit einer Trigeminusneuralgie mit Hilfe verschiedenster diagnostischer Verfahren definiert werden. Die genaue Analyse bildet die Basis für eine individuelle, am jeweiligen Pathomechanismus orientierte Therapie.

Teilprojekt Lübeck

Ziele des Vorhabens sind:
  • Etablierung einer Mechanismus-basierten Klassifikation von Gesichtsschmerzen
  • Evaluation der Mechanismen der zentralen und peripheren Neuromodulation bei Trigeminusneuropathien
  • Überprüfung peripherer und zentraler Effekte der jeweiligen Stimulationsmethoden mit Hilfe der Quantitativ Sensorischen Testung (QST) und funktioneller Bildgebung
  • Therapieevaluation hinsichtlich Schmerzreduktion beider Methoden bei unterschiedlichen Formen der Neuropathie
Mit Hilfe der quantitativen sensorischen Testung (Lübeck) und funktionellen Bildgebung (Partner in Heidelberg und Mannheim) sollen die peripheren und zentralen Mechanismen der Schmerzverarbeitung erfasst werden. Operative Methoden verfolgen die Nervenstimulation peripherer Trigeminusäste und die navigationsgestützte epidurale Motorkortexstimulation, basierend auf funktionellen Bilddaten. Die Evaluierung geschieht dann mittels postoperativem fMRT (Heidelberg/Mannheim) und QST (Lübeck). Begleitend erfolgt eine Bestimmung der Schmerzreduktion und Lebensqualität anhand gemeinsamer standardisierter Fragebögen (VAS-, LANS-, DGSS- Fragebogen). Alle Daten werden in die gemeinsame zentrale Verbunddatenbank zu neuropathischem Schmerz (QUAST) eingespeist. Ziel ist die Verbesserung der Krankenversorgung anhand Mechanismus-basierter Diagnostik und Therapie.
Teilprojekt Mannheim

Ziel ist die Überprüfung der Wirksamkeit einer in der 1. Förderphase entwickelten neuro-psychologischen Schmerztherapie für Patienten mit idiopathischer Trigeminusneuralgie, die u.a. an der erlernten Erwartungsangst vor Schmerzen ansetzt. Zu den weiteren Zielen gehört die Entwicklung eines Fragebogens zur Erfassung von gesichtsschmerzspezifischen Furcht-Vermeidungs-Überzeugungen, eine Untersuchung psychologischer Faktoren für die Chronifizierung von Gesichtsschmerzen sowie die Untersuchung der Veränderung der neuronalen Verarbeitung schmerzhafter Reize bei Gesichtsschmerzpatienten.

Im Vorhaben werden Patienten mit idiopathischer Trigeminusneuralgie mit dem neuen Therapieprogramm oder einem herkömmlichen Schmerzbewältigungsprogramm behandelt. Vor, direkt nach sowie 6 und 12 Monate nach der Therapie erfolgen ausführliche psychologische, psychophysische und psychophysiologische Untersuchungen. Ein ausführlicher Fragenkatalog wird an allen einbezogenen Patienten evaluiert. Patienten werden im subchronischen Stadium und 6 Monate später untersucht. fMRT und EEG Untersuchungen erfolgen bei schmerzhafter Reizung. Das Vorhaben dient direkt der Verbesserung der Diagnostik, Prognose und Therapie von neuropathischen Gesichtsschmerzen.

Teilprojekt Frankfurt

Ziel ist die Untersuchung neuer pharmakologischer Ansätze zur Behandlung neuropathischer Schmerzen.

Mit Hilfe der 2D-Gel Elektrophorese werden Veränderungen der Proteinexpression im Rückenmark untersucht. Proteine, die eine Regulation zeigen, werden hinsichtlich ihrer funktionellen Bedeutung für die Entstehung neuropathischer Schmerzen weiter charakterisiert. Hierfür werden Agonisten/Antagonisten sowie Methoden der transienten Genexpressionshemmung angewendet und das nozizeptive Verhalten in neuropathischen Schmerzmodellen studiert. Die Bedeutung von NFkappaB (Transkripitonsfaktor) bei neuropathischen Schmerzen wird weiter analysiert. Hierfür werden spezielle Mäuse (p105/p50 NFkappaB knockout-Mäuse) hinsichtlich ihres nozizeptiven Verhaltens in verschiedenen neuropathischen Modellen charakterisiert und die Expression "schmerzrelevanter" Proteine/Gene bei diesen Tieren untersucht. Darüber hinaus wird die Wirkung von IKKbeta (Proteinkinase)-Inhibitoren weiter analysiert. Eine klinische Studie zu diesen Substanzen bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen wird in Zusammenarbeit mit den Kliniken für Neurochirurgie in Heidelberg und Lübeck durchgeführt.

Teilprojekt Heidelberg

Ziel ist die Erforschung von Ursachen und Mechanismen der zerebralen Schmerzverarbeitung in Kortex, Thalamus und Hirnstamm (Trigeminuskerne) bei Patienten mit idiopathischer (iTN) und neuropathischer (nTN) Trigeminusneuralgie mit funktioneller und morphologischer Magnetresonanztomographie (3 Tesla).

Bei iTN-Patienten nach Jannetta-Operation sollen durch die prä- und postoperative funktionelle MRT die Therapieeffekte auf schmerzassoziierte und somatosensorische Hirnaktivierungen (taktile Stimulation) gemessen werden. Zusammenhänge zwischen Demyelinisierung, Atrophie und Ödembildung des Nervs, funktioneller Aktivierung und klinischer Symptomatik werden untersucht. 45 iTN- und 15 nTN-Patienten mit pathologischer Veränderung am retroganlionären Nerv sollen am 3-Tesla MRT untersucht werden; mit funktioneller MRT, quantitativer MR-Volumetrie, Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI), quantitativer Diffusionsanisotropiemessung und T2-Quantifizierung. Die Daten werden zu klinischen Parametern korreliert. Die 45 iTN-Patienten werden prä- und postoperativ untersucht (Messung der Therapieeffekte). Die Ergebnisverwertung zielt vor allem auf die Verbesserung von Diagnostik und Therapie der Trigeminusneuralgie.