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Wissenschaft & Therapie
Zusammenfassung
Einleitende Patientengeschichte
Vorbemerkungen zum neuropathischen Schmerz
Epidemiologie neuropathischer Schmerzen
Exkurs: Formen chronischer Schmerzen
Klinisch-ätiologische Einteilung neuropathischer Schmerzsyndrome
Innovation in der Forschung und Therapie neuropathischer Schmerzen
Mechanismen-basierte Therapie
Stellenwert der verschiedenen Symptome bei unterschiedlichen Neuropathien
Allgemeine Schmerztherapie vs. Therapie neuropathischer Schmerzen?
Neuropathische Schmerztherapie - Erfolgskontrolle mit EBM
Synopsis: aktuelle Grundlage der Therapie neuropathischer Schmerzen
Ausblick
                 
Zusammenfassung

Neuropathische Schmerzen —
auf dem Weg vom Mechanismus zur Therapie

Thomas R. Tölle ¹,* und Ralf Baron ²,*

¹ Neurologische Klinik, Technische Universität München
² Neurologische Klinik, Universität Kiel

*Sprecher Deutscher Forschungsverbund Neuropathischer Schmerz (DFNS)

Nach der Definition der Internationalen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes (IASP) wird von neuropathischem Schmerz dann gesprochen, wenn eine Läsion oder Dysfunktion des zentralen oder peripheren Nervensystems die Ursache der Schmerzen darstellt. Die Klassifikation neuropathischer Schmerzen beruht unter anderem auf einer Einteilung nach der Krankheitsentität, der Beschreibung der anatomischen Verteilung sowie dem Nachweis pathohistologischer Veränderungen. In den letzten Jahren ist durch die Analyse von Tiermodellen, human-experimentellen und klinischen Untersuchungen eine wesentliche Erweiterung unseres Verständnisses neuropathischer Schmerzen entstanden. Diese Untersuchungen zeigen eindrücklich, dass die Entstehung und Aufrechterhaltung neuropathischer Schmerzen nicht das Resultat eines einzelnen pathophysiologischen Mechanismus, sondern das Endprodukt einer geänderten peripheren, spinalen und supraspinalen Signalverarbeitung darstellt. Zur wirksameren Erforschung der pathophysiologischen Grundlagen und der Therapie wurde der Deutsche Forschungsverbund Neuropathischer Schmerz (DFNS) mit der Absicht ins Leben gerufen, den klinisch-wissenschaftlichen Leitgedanken, dass jeder einzelne Schmerzmechanismus eine spezifische Therapie erfordert in konkrete und zeitnah klinisch anwendbare Ergebnisse umzusetzen.

Die augenblicklich angewandten Therapiealgorithmen berücksichtigen (1) die Therapie der zugrundeliegenden Ursache, (2) die Erzielung einer vollständigen oder zumindest teilweisen Analgesie durch pharmakologische und nicht-pharmakologische Methoden und (3) die Verbesserung der Schmerzbewältigung durch supportive psychologische Therapieverfahren. Die Effektivität der symptomatischen, pharmakologischen Behandlungsmassnahmen, die im Rahmen der evidenz-basierten Medizin (EBM) aus randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppel-blinden Untersuchungen abgeleitet werden kann, gibt eine erste Orientierung für den Einsatz verschiedener Substanzgruppen. Zu diesen Medikamenten mit nachgewiesener Wirksamkeit nach Kriterien der EBM gehören insbesondere die Antidepressiva, Ionenkanalblocker, NMDA Antagonisten, Baclofen, Opiate und Capsaicin.

Einleitende Patientengeschichte
Entwicklung einer Postzosterischen Neuralgie
(Chronische Schmerzen nach Gürtelrose)

Eine 67jährige Rentnerin erkrankt akut an heftigen Schmerzen im Bereich der rechten Brustkorbhälfte. Zunächst werden Verspannungen in der Wirbelsäule vermutet. Zwei Tage später entwickelt sich ein streifenförmiger Hautausschlag mit vielen geröteten Bläschen im schmerzhaften Areal. Die Haut ist extrem empfindlich gegenüber jeder nur leichten Berührung. Die Schmerzen haben einen brennenden, reißenden Charakter und sind so intensiv, dass der Nachtschlaf deutlich gestört ist. Eine akute Gürtelrose wird diagnostiziert. Unter sofortiger Therapie mit Schmerztabletten und Medikamenten gegen diese Viruserkrankung kommt zu einer raschen Abheilung der Hautbläschen, die Schmerzen sind allerdings nur wenig gelindert. Nach sechs Wochen sind die Hauterscheinungen komplett vernarbt. Trotzdem klagt die Patientin weiterhin über heftige brennende Schmerzen sowie einschießende Schmerzattacken, die über Monate anhalten. Auch die Berührungsempfindlichkeit hat sich kaum geändert, so dass sogar leichte Berührungsreize an der gesamten rechten Brustkorbhälfte die Schmerzen verstärken können. Eine chronische postzosterische Neuralgie hat sich entwickelt.

Die Therapie der Gegenwart

Verschiedenen Schmerzmittel von denen bekannt ist, dass sie unspezifisch unabhängig von der Schmerzursache das Schmerzsystem modulieren und dadurch Schmerzen lindern, werden bei der Patientin erprobt. Einige erbringen eine gewisse Schmerzerleichterung, eine Schmerzfreiheit wird aber nicht erzielt. Insbesondere wird der Berührungsschmerz überhaupt nicht beeinflusst. Häufig stellen sich Nebenwirkungen ein, insbesondere Müdigkeit und Schwindel, die eine weitere Dosiserhöhung der Schmerzmittel unmöglich macht.

Die Therapie der Zukunft

Neue Medikamente werden entwickelt, die spezifisch gegen einen jeden Schmerzmechanismus wirken. Die bei der Patientin vorherrschen Schmerztypen werden genau analysiert: (1) Ständiger Brennschmerz, (2) einschießende Schmerzattacken, (3) heftiger Berührungsschmerz. Gegen jeden dieser Schmerztypen wird ein spezielles hoch spezifisches Medikament verabreicht. Aufgrund dieser ursachen- und mechanismen-orientierten Therapie kann die Intensität alle Schmerztypen deutlich gesenkt werden, die Patientin ist nahezu schmerzfrei.

Vorbemerkungen zum neuropathischen Schmerz
Klinisch sind neuropathische Schmerzen, d.h. chronische Schmerzen nach Läsionen des Nervensystems, durch brennende Spontanschmerzen, einschießende Schmerzattacken und evozierte Schmerzen charakterisiert. Sowohl periphere als auch zentralnervöse Entstehungsmechanismen werden diskutiert, die z.T. interagieren: Periphere nozizeptive Fasern können eine abnorme Sensibilisierung ausbilden. Zentrale nozizeptive "second order"-Neurone im Hinterhorn des Rückenmarks können ebenfalls sensibilisiert werden, d.h. diese Neurone sind übererregbar und beginnen, auf afferente Nervenimpulse zu antworten, die normalerweise keine schmerzhaften Sensationen auslösen. In den vergangenen Jahren ergaben vielfältige elektrophysiologische und molekularbiologische Untersuchungen Hinweise auf die Beteiligung peripher und zentralnervöser Strukturen an der Entwicklung und Aufrechterhaltung von Sensitivierungsvorgängen, die in der Folge zu neuropathischen Schmerz führen können. Zu den heute diskutierten Mechanismen gehören: Änderung der Expression und Kinetik von Ionen-Kanälen primärer Afferenzen, verstärkte Wechselwirkungen des somatischen mit dem sympathischen Nervensystem, Spontanaktivität und verlängerte Entladungen spinaler Neurone z.B. durch z.B. gesteigerte Kooperativität glutamaterger und peptiderger Neurotransmission und Phosphorylierung von Membranrezptoren, anatomische Reorganisation der spinalen und supraspinalen Verschaltung, Änderung der supraspinalen deszendierenden Kontrolle und Verlust der zentralen Inhibition durch niederschwellige Afferenzen. Infolge einer überwiegenden Degeneration nozizeptiver Neurone kann eine Reorganisation synaptischer Strukturen im Hinterhorn ausgelöst werden, so dass intakte Behrührungsafferenzen anatomisch neue Verbindungen mit zentralen nozizeptiven Neuronen ausbilden. Aktivität in Berührungsaffenzen wird dadurch zu Schmerz. Periphere Nervenläsionen können eine pathologische Interaktion zwischen dem nozizeptiven System und dem efferenten sympathischen System induzieren.
Epidemiologie neuropathischer Schmerzen

Circa 20 Prozent aller Patienten, die wegen Schmerzen eine schmerztherapeutische Spezialeinrichtung aufsuchen, leiden unter ungenügend therapierten neuropathischen Schmerzen. Studien belegen, dass etwa ein Fünftel aller Patienten die operiert wurden, langanhaltend, zum Teil lebenslang unter Nervenschmerzen leiden. Dabei können diese Schmerzen nach einem "leichten" Eingriff genauso chronifizieren wie nach einem "schweren" . Auch Phantomschmerzen zählen zu den neuropathischen Schmerzen. 60 Prozent aller Menschen, denen Gliedmaßen amputiert wurden, sind davon betroffen. Neben den unerträglichen Schmerzen müssen sie zusätzlich mit dem Unverständnis ihrer Umgebung zurechtkommen: "Wie kann denn ein Bein schmerzen, das gar nicht mehr da ist?". Weitere Ursachen neuropathischer Schmerzen sind Virusinfektionen (z.B. Gürtelrose), Nervendegeneration (z.B. Vitaminmangel bei Alkoholismus, Diabetes mellitus) und die Einnahme nervenschädigender, giftiger Substanzen (z.B. bestimmte Medikamente). Im Verlauf der Beschwerden suchen Patienten mit neuropathischen Schmerzen über einen Zeitraum von zehn Jahren im Durchschnitt acht verschiedene Ärzte auf und sind während dieser Zeit für 72 Tage stationär im Krankenhaus untergebracht. Eine neue Erhebung aus den USA ergab, dass sich unter den Neurologen nur 30 Prozent in der Lage sahen, neuropathische Schmerzen sicher zu diagnostizieren. Nur 20 Prozent kannten eine adäquate Therapie.
Exkurs: Formen chronischer Schmerzen — nozizeptiver versus neuropathischer Schmerz

Zwei verschiedene Formen chronischer Schmerzen kommen vor, die in Bezug auf ihre Entstehungsmechanismen und therapeutischen Interventionsmöglichkeiten unterschieden werden können. Zu den nozizeptiven Schmerzen werden chronische Schmerzen nach Gewebetraumen, bei denen die peripheren und zentralen neuronalen Strukturen der Nozizeption intakt sind, gezählt. Hierzu gehören z.B. alle chronischen Entzündungsschmerzen, viszerale Schmerzen, die meisten Komponenten chronischer Rückenschmerzen und die meisten Komponenten von Tumorschmerzen. Die Signalverarbeitung der physikalischen und chemischen noxischen Reize durch die peripheren nozizeptiven Neurone und die zentrale Verarbeitung dieser Impulse sind bei diesen Schmerzen verändert. Diese Veränderungen äußern sich funktionell in der Sensibilisierung peripherer und zentraler nozizeptiver Neurone und in Veränderungen der Expression von Transmittern und ihren Rezeptoren. Die zentralen Veränderungen werden durch die Veränderungen der peripheren nozizeptiven Neurone induziert. Sie sind vermutlich auch bei längerer Dauer reversibel, wenn die Schmerzen kausal am peripheren nozizeptiven Neuron behandelt werden. Man bezeichnet diese Schmerzen als Nozizeptorschmerzen.

Die neuropathischen Schmerzen entstehen nach Schädigungen der nozizeptiven Systeme, d.h. der peripheren und zentralen reizleitenden Systeme selbst. Hierzu gehören Schmerzen, die nach mechanischen, metabolischen, toxischen und entzündlichen Verletzungen peripherer Neurone oder nach Läsionen zentralnervöser Strukturen auftreten können. Typische Beispiele sind die postzosterische Neuralgie, Schmerzen bei Polyneuropathien, insbesondere bei der diabetischen Polyneuropathie, Schmerzen nach mechanischen Nervenläsionen (Kausalgie, posttraumatischen Neuropathie) und zentrale Schmerzen z.B. nach ischämischen Hirninfarkten, Rückenmarksverletzungen oder bei der Multiplen Sklerose (siehe Tab. 1). Die Patienten beschreiben häufig Spontanschmerzen von brennendem Charakter, einschießende Schmerzattacken und typischerweise evozierte Schmerzen (Hyperalgesie und/oder Allodynie). Als Folge der Verletzungen verändern sich die nozizeptiven und nicht-nozizeptiven Neurone biochemisch, morphologisch und physiologisch. Die Phänomenologie der Schmerzen ändert sich und damit auch die der sensorischen, affektiven sowie der motorischen (somatischen, vegetativen) Komponenten. Die plastischen Veränderungen im peripheren und zentralen Nervensystem können mit der Zeit irreversibel werden. Weiterhin gibt es Überschneidungen zwischen den Schmerzen beider Kategorien. Viele Tumorschmerzen haben eine neuropathische Komponente, z.B. wenn Tumorwachstum Zerstörung von Nervengewebe nach sich zieht. Chronische Rückenschmerzen können eine neuropathische Komponente haben, z.B. wenn Spinalnerven und ihre perineurale Innervation verletzt sind.


Tab. 1 (zur Vollansicht bitte auf das Bild klicken)
Klinisch-ätiologische Einteilung neuropathischer Schmerzsyndrome
Läsionen des peripheren Nervensystems

Unter dem Begriff periphere Neuropathien werden unabhängig von ätiologischen Gesichtspunkten alle Erkrankungen der peripheren Nerven zusammengefaßt. Herkömmlicherweise werden solche Erkrankungen ausgenommen, die im Rahmen einer Systemdegeneration oder eines entzündlichen Prozesses primär das Perikaryon betreffen und eine sekundäre Degeneration des peripheren Axons nach sich ziehen, wie die spinale Muskelatrophie oder die Poliomyelitis. Ursächlich kommen bei peripheren Läsionen sowohl mechanische als auch entzündliche, metabolische oder toxische Nervenschädigungen in Betracht. Aus diagnostischen Erwägungen ist es sinnvoll, Erkrankungen mit einem fokalen Befall, bei denen nur ein peripherer Nerv oder eine Nervenwurzel ursächlich geschädigt wurden, und Erkrankungen mit einem diffusen Befall, bei denen mehrere Nerven gleichzeitig geschädigt sind (Polyneuropathien), zu unterscheiden (Tab.1). Als Polyneuropathien werden Erkrankungen mehrerer peripherer Neurone und ihrer Hüllsysteme bezeichnet. Man unterscheidet primäre hereditäre Formen und sekundäre Formen. Die sekundären Polyneuropathien sind durch sehr verschiedene pathogene Faktoren verursacht, wobei die unterschiedlichen Ursachen zu unterschiedlichen klinischen Bildern mit einer charakteristischen Ausgestaltung des Polyneuropathie-Syndroms und einem weitgehend typischen Verlaufsmuster führen können. Eine Einteilung, die allen logischen Anforderungen genügt, ist bei den mannigfachen Einzelformen der Polyneuropathien nicht zu erzielen. Bei bis zu 30% der Polyneuropathien ist die Ätiologie nicht eindeutig zu klären.

Läsionen des zentralen Nervensystems

Zentraler Schmerz ist als "Schmerz nach einer Läsion des zentralen Nervensystems (ZNS) oder Schmerz bei einer Dysfunktion des zentralen Nervensystems" definiert. Die Ursache der Schmerzen ist ein primärer Prozeß im ZNS. Danach werden Schmerzsyndrome, die sekundär nach einer ZNS-Erkrankung entstehen, z.B. schmerzhafte Spasmen, nicht zu den zentralen Schmerzen gezählt. Auch bei peripheren schmerzhaften Neuropathien sind sekundäre zentrale Mechanismen z.B. im Hinterhorn des Rückenmarks an der Schmerzentstehung beteiligt (s.u.). Diese Schmerzsyndrome werden nach der Definition nicht zu den zentralen Schmerzen gerechnet. Zentrale Schmerzen können bei Verletzungen im gesamten Bereich der Neuraxis entstehen, d.h. bei Läsionen im Rückenmark, Hirnstamm, Thalamus, in subkortikalen Strukuren und im Kortex. Durch die Erweiterung der Definition um sog. Dysfunktionen im ZNS werden schmerzhafte epileptische Anfälle, die durch einen primären Prozeß im ZNS ausgelöst werden, mit zu den zentralen Schmerzen gerechnet. Zentrale Schmerzen kommen schätzungsweise bei 30% aller Rückenmarksverletzungen, bei 23% der Patienten mit multipler Sklerose, bei 1,5% der Schlaganfall-Patienten, bei 2,8% aller Epilepsie-Kranken und bei 10% der Patienten mit einem Parkinson-Syndrom vor. Die Entstehungsmechanismen der zentralen Schmerzen sind noch weitgehend unbekannt.


Tab. 1 (zur Vollansicht bitte auf das Bild klicken)
Innovation in der Forschung und Therapie neuropathischer Schmerzen
Für eine gute Therapie ist eine korrekte Klassifikation des neuropathischen Schmerzsyndroms unerlässlich. Bislang basierte die Klassifikation ausschließlich auf der verursachenden Grunderkrankung, z.B. Diabetes und Gürtelrose, und die Therapie war empirisch. Ein entscheidender Wandel der Sichtweise wird heute durch die Erkenntnis eingeleitet, dass viele Patienten exakt identische Schmerzformen angeben, z.B. brennende Dauerschmerzen oder Schmerzen bei leichter Berührung der Haut, obwohl sie an ursächlich völlig unterschiedlichen Erkrankungen leiden. Dementsprechend ist es sinnvoll, sich bei der Behandlung nicht auf die Grunderkrankung zu konzentrieren, sondern jede einzelne Schmerzform und damit jeden einzelnen Schmerzmechanismus isoliert mit geeigneten Medikamenten anzugehen. Diese neue Idee wird als "mechanismen-orientierte Therapie" bezeichnet und ist heutzutage international als bahnbrechende Innovation der Schmerzforschung anerkannt.
Mechanismen-basierte Therapie
Die verschiedenen pathophysiologischen Mechanismen, die zum Gesamtbild der individuell erlebten neuropahischen Schmerzen führen, können bei einer bestimmten Krankheitsentität (z.B. postzosterische Neuralgie) und sogar in einem Patienten in beliebigen Kombinationen koexistieren. Bestimmte Mechanismen bedingen spezifische sensorische Symptome (z.B. dynamische Berührungsallodynie, Kältehyperalgesie). Eine genaue klinische Analyse der sensorischen Symptome läßt deshalb bedingt Rückschlüsse auf die beim jeweiligen Patienten im Vordergrund stehenden Mechanismen zu. So ist z.B. bei der postzosterischen Neuralgie nicht nur ein Entstehungsmodus für die Schmerzen verantwortlich. Vielmehr können verschiedenene Mechanismen durchaus nebeneinander existieren. Es gibt Patienten mit einer postzosterischen Neuralgie, deren Schmerzen gut durch periphere Mechanismen, z.B. eine periphere Sensibilisierung nozizeptiver Afferenzen erklärbar ist. Bei anderen Syndromen wiederum spielen zentrale Veränderungen, z.B. die anatomische Reorganisation nach Degeneration nozizeptiver Fasern die wesentliche Rolle.

Die Theorie der multifaktoriellen Entstehungsmodi neuropathischer Schmerzen hätte entscheidende Auswirkungen auf eine neue, am jeweiligen Pathomechanismus orientierte Therapie. Es ist durchaus möglich, dass ein bestimmtes Medikament nur bei einem Mechanismus wirksam ist. Im Hinblick auf eine moderne pharmakologische Therapie könnten also Mechanismen-orientierte Ansätze viel entscheidender als eine an der Ätiologie orientierte Einteilung sein. Deshalb sollten neue und alte Medikamente in Zukunft nicht mehr in einem Gesamtkollektiv von Patienten mit einer Erkrankung (z.B. postzosterische Neuralgie) getestet werden, sondern in Untergruppen an Patienten mit ähnlichen Entstehungsmechanismen. Folglich würde sich eine individuelle Polypharmakotherapie etablieren lassen, die genau auf die pathophysiologischen Mechanismen gerichtet ist, die bei einem speziellen Patienten vorliegen.

Wie definiert sich der vorherrschende Mechanismus (oder die Mechanismen) bei einem Patienten? Nach den oben beschriebenen Erkenntnissen bedingen die verschiedenen Entstehungsmechanismen nicht nur einen Schmerztyp, sondern meist sehr spezifische sensorische Symptome, wie z.B. unterschiedliche evozierte Schmerzen; diese Symptome lassen also im begrenzten Umfang Rückschlüsse auf die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen zu. Eine ganze Reihe unterschiedlicher Symptome sind bei genauer klinischer Analyse bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen zu differenzieren. Sie können in Anlehnung an die zugrundeliegende Mechanismen in allen Kombinationen bei prinzipiell allen verschiedenen neuropathischen Schmerzsyndromen, wiederum unabhängig von der Ätiologie, vorkommen. In der folgenden tabellarischen Aufstellung sind die verschiedenen sensorischen Symptome definiert und einfache Testverfahren zur qualitativen Analyse beschrieben.

Negative sensorische Phänomene

  • Ausfall einer sensorischen Qualität
  • Je nach dem betroffenen System Hypästhesie, Hypalgesie, Thermhypästhesie, Pallhypästhesie etc.
  • Unangenehm, aber nicht schmerzhaft
  • Entstehung: Degeneration des entsprechenden Fasersystems

Positive sensorische Phänomene

  • Parästhesien (Kribbel-, Ameisenlaufen)
  • Dysästhesien (unangenehme Parästhesien)
  • Spontane Schmerzen (brennende Dauerschmerzen, einschießende Schmerzattacken
  • Evozierte Schmerzen (Hyperalgesie, Allodynie)

Parästhesien und Dysästhesien

    • Typisch bei Polyneuropathien
    • Entstehung: pathologische Spontanaktivität in niederschwelligen, nicht nozizeptiven Aß-Afferenzen

Spotanschmerzen
(brennende Dauerschmerzen, einschießende Attacken)

    • Häufigstes Symptom bei allen neuropathischen Schmerzen
    • Meist brennenden Dauerschmerzen, oberflächlich lokalisiert
    • Häufig einschießende Attacken von Sekunden-Dauer
    • Entstehung: chronische pathologische Ruheaktivität in partiell geschädigten primär afferenten kutanen C-Nozizeptoren (Ektope-Erregung, Sensibilisierung)
    • Unklar: Ähnliche Phänomene an Afferenzen im tief-somatischen Bereich (z.B. tiefe Spontanschmerzen bei CRPS)? Können auch ständig vorhandene evozierte Schmerzen für den Patienten subjektiv als spontane Schmerzen imponieren?

Evozierte Schmerzen

    • Allodynie: ein normalerweise nicht-schmerzhafter Reiz löst Schmerz aus
    • Hyperalgesie: ein bereits schmerzhafter Reiz löst intensiveren Schmerz aus

Statische mechanische Allodynie, mechanische Pinprick-Hyperalgesie, Wärme- Allodynie und Hitze-Hyperalgesie

      • Leichte statische Druckreize auf der Haut, Pinprick-Reize und thermische Reize lösen Schmerz aus
      • Nur im Bereich der geschädigten Nervenendigungen (primäre Zone) vorhanden
      • Entstehung: Chronische Sensibilisierung partiell geschädigter C-Nozizeptoren

      Punktförmige Allodynie

      • Normalerweise leicht stechende, aber nicht schmerzhafte Reize (steifes von Frey-Haar) lösen Schmerz aus
      • In der primären Zone der Verletzung und Ausbreitung z.T. weit in unverletzte Hautareale (sekundäre Zone)
      • Entstehung: Leitung über mechanosensible Aδ-Fasern, Zentrale Veränderungen der funktionell wirksamen synaptischen Stukturen, so dass Impulse aus Aδ-Fasern im Rückenmark auf übererregte sekundäre nozizeptive Neurone umgeschaltet werden (zentrale Sensibilisierung)

      Dynamische Allodynie

      • Leichte sich bewegende Hautreize, z.B. Wattebausch, lösen Schmerz aus
      • In der primären Zone der Verletzung und Ausbreitung z.T. weit in unverletzte Hautareale (sekundäre Zone)
      • Entstehung: Leitung über niederschwellige, normalerweise nicht nozizeptive Aß-Berührungsafferenzen, zwei unterschiedliche Mechanismen sind denkbar:
        (1) zentrale Veränderungen der funktionell wirksamen synaptischen Stukturen, so dass Impulse aus Aß-Fasern im Rückenmark auf übererregte sekundäre nozizeptive Neurone umgeschaltet werden (zentrale Sensibilisierung),
        (2) anatomische Verschaltung von Aß-Fasern im Rückenmark auf sekundäre nozizeptive Neurone (anatomische Reorganisation im Hinterhorn)
      • Unklar: Kann Aktivität aus Afferenzen des tief-somatischen Bereiches auf zentrale nozizeptive Neurone umgeschaltet werden (tiefe-somatische mechanische Allodynie, Schmerz bei Druck auf die Gelenke und bei Gelenkbewegungen bei den komplexen regionalen Schmerzsyndromen)?

Kälte-Allodynie, Kälte-Hyperalgesie

      • Leichte Kaltreize lösen Schmerz aus
      • Typisch bei traumatischen Nervenläsion und einigen Polyneuropathien
      • Entstehung: Kälteallodynie: Impulse aus Aδ-Fasern werden im Rückenmark auf übererregte sekundäre nozizeptive Neurone umgeschaltet (zentrale Sensibilisierung). Kältehyperalgesie in Kombination mit einer Kältehypästhesie: zentrale Disinhibition

Zeitliche Summation

      • Wiederholt applizierte identische noxische Reize werden als stetig ansteigende Schmerzsempfindungen wahrgenommen
      • Voraussetzung: Einzelreize in Abständen von <3s
      • Entstehung: progressive Zunahme der Antworten in Hinterhornneuronen, wenn identische noxische Reize repetitiv an der Haut appliziert werden ("Wind-Up", zentrale Sensibilisierung)

Sympathisch unterhaltener Schmerz
(sympathetically maintained pain, SMP)

  • Definition: Linderung neuropathischer Schmerzsyndrome durch Unterbrechung der efferenten sympathischen Innervation zum symptomatischen Körperteil, Spontanschmerzen und evozierten Schmerzen werden durch die sympathische Aktivität erzeugt oder aufrechterhalten

Aber:

    • Nicht alle Typen schmerzhafter Neuropathien sprechen gleich gut auf eine sympathikolytische Therapie an
    • Erhebliche interindividuelle Erfolgsunterschiede; nicht alle Patienten mit identischen Krankheitsbildern profitieren gleich gut

Deshalb:

    • Unterteilung in Patienten, denen Sympathikusblockaden helfen, und in solche, die dadurch keine Besserung erfahren - sympathisch unterhaltener (sympathetically maintained pain, SMP), sympathisch unabhängiger (sympathetically independent pain, SIP) Schmerz
    • SMP und SIP sind mögliche Symptome der Erkrankung oder ein krankheitsassoziiertes Merkmal, aber nicht klinische Entität oder Diagnose
    • Der Erfolg von Sympathikusblockaden (Schmerzreduktion, Reduktion anderer Symptome) ist nicht Voraussetzung für die Diagnose der Erkrankung, z.B. CRPS
    • Die Beschreibung der Symptome SMP oder SIP bei einem Schmerzsyndrom hängt einzig und allein von der Wirksamkeit einer "diagnostischen" Sympathikusblockade ab:
      • (1) Es gibt keine Symptomatik (z.B. Allodynie oder autonome Störung), die beweist, dass ein Schmerz sympathisch unterhalten ist oder nicht.
      • (2) Bei verschiedenen Patienten mit ansonsten identischen klinischen Symptomen kann die SMP-Komponente unterschiedlich stark ausgeprägt sein. Drei Untergruppen können differenziert werden:
        SMP: Sympathikusblockaden beeinflussen das Krankheitsbild maßgeblich (Schmerzreduktion >75%) und auf Dauer.
        SMP-Komponente: Sympathikusblockaden führen zwar zu einer reproduzierbaren, >75% Schmerzreduktion, das Krankheitsbild wird jedoch nicht auf Dauer entscheidend beeinflußt.
        SIP: Erkrankungen mit sympathisch unabhängigen Symptomen.
      • (3) Die Ausprägung der SMP-Komponente kann sich im Krankheitsverlauf ändern. So kann ein SMP im Laufe der Zeit in einen SIP übergehen.

  • Entstehung: Pathologische Interaktion zwischen sympathischen Efferenzen und afferenten Neuronen (sympathisch-afferente Kopplung)

Stellenwert der verschiedenen Symptome bei unterschiedlichen Neuropathien
Prinzipiell können alle beschriebenen Symptome bei allen neuropathischen Schmerzsyndromen vorkommen. Dennoch gibt es bestimmte Symptomkonstellationen, die für gewisse Krankheiten charakteristisch sind. Die folgende Tabelle stellt eine subjektive Auswahl und Einschätzung dar, die aber für die klinische Arbeit hilfreich sein kann (Tab. 2).

Nach genauer Untersuchung der vorherrschenden sensorischen Symptome könnte also für jeden Patienten das individuelle Muster der operierenden Mechanismen analysiert werden. Der nächste Schritt ist nun, für die verschiedenen Mechanismen eine optimale pharmakologische Therapiestrategie zu entwickeln, um dann dem Patienten seine individuelle Kombination an spezifischen Medikamenten zusammenzustellen. Dieses bislang theoretische, aber sehr attraktive Modell wird z.Z. intensiv verfolgt, um neue Pharmaka zu entwickeln. Bevor dieses Konzept in die klinische Praxis umgesetzt werden kann, müssen die bereits exisitierenden Pharmaka jedoch unter dem Konzept einer mechanismen-basierten Therapie neu evaluiert werden. Im Augenblick kann die Therapie neuropathischer Schmerzen nur auf der herrschenden Datenlage basieren und für den versierten Therapeuten durch die wenigen existierenden Untersuchungen ergänzt werden.

Im Folgenden sind die heute verfügbaren Medikamente zur Therapie neuropathischer Schmerzen auf der Basis der evidenz-basierten Therapie aufgeführt. Interventionelle Verfahren, wie z.B. Sympathikusblockaden und periphere Stimulationstechniken (TENS) bzw. psychotherapeutische Verfahren sind in dieser Beschreibung nicht berücksichtigt, da hierzu praktisch keine wirklich brauchbaren Untersuchungen vorliegen, die einer anspruchsvollen Überprüfung standhielten.


Tab. 2 (zur Vollansicht bitte auf das Bild klicken)
Allgemeine Schmerztherapie vs. Therapie neuropathischer Schmerzen?
In der allgemeinen Schmerztherapie findet zunehmend als gedankliche Orientierung das WHO-Stufenschema, das ursprünglich ausschließlich für die Therapie von Tumorschmerzen konzipiert war, Anwendung. Es sieht die Ausübung einer medikamentösen Schmerztherapie in drei Stufen vor: auf der ersten Stufe den Gebrauch von Analgetika nicht-steroidaler Herkunft, auf der zweiten Stufe die zusätzliche Gabe eines schwach-wirkenden Opioids, und auf der dritten Stufe die Anwendung von stark-wirkenden Opioiden. Zusätzlich sind bei Diagnose der Beteiligung neuropathischer Schmerzen der Einsatz von Antidepressiva und Antikonvulsiva vorgesehen. Hinsichtlich der Behandlung neuropathischer Schmerzen wurde von Twycross (1994) in Anlehnung an die dreistufige Tumorschmerztherapie ein ebenfalls mehrschrittiges Vorgehen vorgeschlagen. Es sieht auf der ersten Stufe den Einsatz eines Antidepressivums oder eines Antikonvulsivums, auf der zweiten Stufe den Einsatz eines Antidepressivums und eines Antikonvulsivums und auf der dritten Stufe den Einsatz von Antiarrhytmika vor. Zur Therapieeskalation sind spinale Analgesien möglich. Der Übergang von einer Stufe zur nächsten entscheidet sich an der unzureichenden Wirksamkeit der jeweils bisher angewandten Stufe. Neben der symptomatischen Schmerztherapie muss regelmässig im Verlaufe einer Erkrankung die Möglichkeit der ursächlichen Therapie geprüft werden. Der Grundsatz der Therapie lautet daher:
Therapie neuropathischer Schmerzen:
1. Therapie der Ursachen

2. Therapie der Symptome

Neuropathische Schmerztherapie - Erfolgskontrolle mit der Evidenz-basierten Medizin
Die Therapie neuropathischer Schmerzen basiert bei kritischer Betrachtung auf einer sehr geringen Anzahl von ca. fünfzig klinischen Untersuchungen, die dem heute akzeptierten Standard eines randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Vorgehens genügen können. Um die Wirksamkeit von Substanzen oder Therapieverfahren zu beurteilen, kann man sich den in der evidenz-basierten Medizin (EBM) erprobten Ansatz zu Nutze machen, den man als "number needed to treat (NNT)" bezeichnet (3). Hiermit wird bei der Schmerztherapie die Anzahl der Patienten bezeichnet, die mit einer Substanz behandelt werden müssen, um bei einem Patienten eine Schmerzreduzierung um mindestens 50% zu erzielen. Neben der NNT wird bei diesem Vorgehen die Beschreibung des Konfidenzintervalls (CI) und weiterer Kenngrößen möglich: "number needed to harm (NNH)", womit die Anzahl der Patienten gemeint ist, die relevante Nebenwirkungen beklagen und der "number needed to quit (NNQ)" d.h. Patienten, die wegen der Nebenwirkungen die Therapie mit der Substanz abbrechen müssen. Die NNT-Methode wurde in verschiedenen Übersichtarbeiten zur Überprüfung der Wirksamkeit von Antidepressiva, Antikonvulsiva und Opiaten in der Behandlung neuropathischer Schmerz untersucht (2, 3, 4). Bei Zugrundelegung eines hohen Qualitätsanspruchs an das Studiendesign lassen sich Aussagen zu folgenden Krankheitsbildern machen: Schmerzhafte Polyneuropathien (überwiegend Diabetes), postzosterische Neuralgie, peripherere Nervenschädigung, zentraler Schmerz, Trigeminusneuralgie. Unter den hierbei untersuchten Substanzen befinden sich Antidepressiva (Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin, Desipramin, Maprotilin, Paroxiten, Fluoxetin, Citalopram), Ionenkanal-Blocker (Mexiletin, Carbamazepin, Phenytoin, Lamotrigin, Gabapentin), Opiate (Tramadol, Oxycodon), NMDA-Antagonisten (Dextromethorphan, Memantine), GABA-B Agonisten (Baclofen),Capsaicin und Levodopa. Eindeutig am besten untersucht sind als Krankheitsbild die diabetische Polyneuropathie und die postzosterische Neuralgie (PZN) und als Wirksubstanzen die tricylischen Antidepressiva und die Ionenkanalblocker. Für die einzelnen Substanzen ergeben sich die folgenden NNT (CI) (nach 4).

Antidepressiva

Bei zusammfassender Beurteilung von 13 Studien zur diabetischen Polyneuropathie ergibt sich für Antidepressiva (AD) ein NNT von 3 (2,4-4), bei drei Studien zur postzosterischen Neuralgie ein NNT von 2,3 (1.7-3,3) und in jeweils einer einzelnen Untersuchung bei peripherer Nervenschädigung ein NNT von 2,5 (1.4-10,6) und bei zentralem Schmerz nach Schlaganfall ein NNT von 1,7 (1.1-3,0). Die Studien mit diabetischer PNP können weiter unterteilt werden in den Einsatz von Trizyklika mit Hemmung des serotoninergen/noradrenergen Wiederaufnahme (NNT 2,0 (1,7-2,5)), auschließlich noradrenergen Wiederaufnahme (NNT 3,4 (2,3-6,6)) und AD mit selektiver Hemmung der seretoninergen Wiederaufnahme (Paroxetin, Fluoxetine, Citalopram), die ein gemeinsames NNT von 6,7 (3,4-43) ergaben. Aus den Datenlagen ist ersichtlich, dass die Schmerzreduzierung nicht nur die Dauerschmerzen von brennendem Charakter sondern auch die einschiessenden Schmerzen betraf. Für die Gruppe der trizyklischen AD ergeben sich ebenfalls Hinweise, dass Schmerzen, die mit direkter Nervenschädigung z. B. im Rahmen von Tumoroperationen und Affektion des Plexus brachialis einhergehen (NNT 2,5 (1.4-10,6)) positiv beeinflusst werden können. Ebenso trifft für die Trizyklika zu, dass sie die einzigste Substanzklasse darstellen, von denen eine effektive Verhinderung der Entstehung einer postsosterischen Neuralgie durch frühzeitige Behandlung nachgewiesen werden konnte (1). Die NNH (leichte Mundtrockenheit, leichte Miktionsstörungen) für die AD betrug 3,7; die NNQ für massive Nebenwirkungen betrug 22.

"Ionenkanalblocker"

In der Behandlung der diabetischen PNP erzielt Carbamazepin einen NNT von 3,3 (2-9,4) und Phenytoin einen NNT von 2,1 (1,5-3,6). In der Behandlung der Trigeminusneuralgie sind Untersuchungen aus 3 kontrollierten Studien vorhanden, die kombinierte NNT beträgt 2,6 (2,3-2,3). Der Einsatz von Carbamazepin bei zentralen Schmerzsyndromen ist, obwohl er landläufig als Mittel der Wahl gilt, nicht durch Studien ausreichend hohen Standards abgesichert. Hinsichtlich des Einsatzes von Oxcarbamazepin sind bisher keine großen systematischen Untersuchungen vorhanden, obwohl wegen des günstigen Nebenwirkungsprofils und der einfacheren Handhabung der schmerztherapeutische Einsatz sicherlich nachdenkenswert ist. Vom Lamotrigin ist eine Untersuchung als add-on Therapie bei Trigeminusneuralgie bekannt, die einen sehr günstigen NNT von 2,1 (1,3-6,1) ergab. Für diese Substanz wurden wiederholt positive Wirkungen auf die diabetische PNP und zentrale Schmerzsyndrome (spinal, supraspinal) berichtet. Hierzu liegen jedoch keine größeren kontrollierten Untersuchungen vor. Als weitere oral verfügbare Substanz mit blockierender Wirkung auf Ionenkanäle ist das Mexiletin bekannt. Während Untersuchungen mit der i.v. Standardsubstanz Lidocain, die auch heute noch als Testsubstanz zur Abschätzung von Nebenwirkungen vor Gabe des Mexiletin empfohlen wird, bei Behandlung der diabetischen PNP und zentralem Schmerz erfolgreich sind, zeigt das Mexiletin bei der diabetischen PNP in insgesamt vier Untersuchungen nur in zwei Studien eine Überlegenheit gegenüber Placebo (NNT 10). In letzter Zeit werden vom Gabapentin gute schmerztherapeutische Effekte berichtet. Nach Einführung des Präparates wurden ebenso wie für das Lamotrigin verschiedene Beobachtungsstudien z.B. bei der Trigeminusneuralgie mit kleiner Fallzahl durchgeführt. An großen kontrollierten Studien liegt lediglich eine Untersuchung zur diabetischen Polyneuropathie mit einer NNT von 3,7 (2,4-8,3) und eine zur postzosterischen Neuralgie mit einer NNT von 3,2 (2,4-5) vor. Die in den klinischen Untersuchungen benutzten höheren Dosierungen entsprechen möglicherweise nicht den Dosierungen, unter denen man ebenfalls klinisch relevante Besserungen von Schmerzbildern erzielen kann. Diesbezügliche Studien liegen jedoch nicht vor.

Andere Substanzen

Die kontrovers geführte Debatte über den Einsatz von Opioiden bei neuropathischem Schmerz zeigt in den letzten Jahren eine Neubesinnung auf die systematische Überprüfung der Wirksamkeit. Neben einer Vielzahl von Beobachtungen an gemischten Gruppen von Patienten mit neuropathischen Schmerzen zeigt sich in einer kontrollierten Untersuchungen, dass das Oxycodon, ein auch auf dem deutschen Markt als retardiertes Präparat verfügbarer m-Rezeptor-Agonist, in einer add-on Therapie zu tricyclischen AD bei diabetischer PNP ein NNT 2,5 (1,6-5,1) liefert. Neben den hochpotenten Opioiden ist jedoch auch das Tramadol in der Behandlung der diabetischen Polyneuropathie und auch in der Behandlung unterschiedlicher Polyneuropathien als eine Substanz mit guter Wirksamkeit beschrieben worden. Aus den verschiedenen vorliegenden Untersuchungen zeigte sich ein NNT von 3,4 (2,3.6,4). Einzelne Berichte liegen für verschiedene NMDA-Rezeptorantagonisten vor, denen ansgesichts der unterstellten zentralen Beteiligung an der Entstehung und Aufrechterhaltung von neuropathischen Schmerzen ein großes Wirkpotential unterstellt wurde. Lediglich Dextrometorphan zeigte sich bei der Behandlung der diabetischen Polyneuropathie mit einem NNT von 1,9 (1,1-3,7) therapeutischen Nutzen, während in der postzostereischen Neuralgie keine überzeugenden Effekt erzielt wurden.

Topisch applizierte Pharmaka

Capsaicin ist ein Agonist des Vanilloid-Rezeptors auf den sensiblen Terminalen primär nozizeptiver Afferenzen. Eine einmalige Applikation dieser Substanz führt zu einer heftigen Exzitation der Nozizeptoren und produziert einen brennenden Spontanschmerz und eine kutane Hyperalgesie. Die chronische Applikation bewirkt dagegen einen reversiblen Funktionsverlust der nozizeptiven Afferenzen. Bei Patienten, bei denen die Schmerzen hauptsächlich von intakten sensibilisierten Nozizeptoren ausgelöst werden, ist ein positiver Effekt vorstellbar. Die EBM zeigte auf, dass auch die topische Applikation von Capsaicin in Untersuchungen bei der diabetischen Polyneuropathie einen überlegenen Effekt gegenüber Placebo erbringen kann. Die zu beobachtenden NNT´s in den positiven Studien rangieren zwischen 2,5-4,9, was einen kombinierten NNT für alle Studien von 5,9 entspricht. Das bedeutet, dass 5,9 Patienten mit Capsaicin behandelt werden müssen, um einen Patienten zu erhalten, der eine 50%ige Schmerzlinderung berichtet. Die Creme muß 3-4mal/die für 4-6 Wochen aufgetragen werden, um eine Wirkung auf die C-Fasern zu entfalten. Zubereitungen mit 0,025-0,075% Capsaicin waren bei Patienten mit postzosterischer Neuralgie und Postmastektomie-Syndrom wirksam. Die 0,075%ige Zubereitung konnte Schmerzen bei der diabetischen Neuropathie lindern. Eine entscheidende Nebenwirkung ist ein heftiges Hautbrennen im Applikationsgebiet, das durch die anfängliche Reizung der Afferenzen entsteht. Viele Patienten brechen deshalb die Therapie frühzeitig ab, bevor das Capsaicin seine desensibilisierende Wirkung entfalten kann. Eine intensive Aufklärung über diese nur vorübergehend auftretende Nebenwirkung ist deshalb von entscheidender Bedeutung. Die hohe Zahl von Non-Respondern (bis zu 40%), die in den verschiedenen Studien beschrieben werden, könnte mit der relativ niedrigen Capsaicin-Konzentration der bislang kommerziell erhältlichen Zubereitungen erklärt werden. In einer unkontrollierten Studie wurde eine einmalige topische Applikation von 5%igem Capsaicin eingesetzt. Einige Patienten mit chronischen neuropathischen Schmerzen beschrieben daraufhin eine lang andauernden Schmerzreduktion. Wegen des schweren initialen Brennschmerzes mußte die Capsaicin-Applikation in Spinalanästhesie durchgeführt werden. Da die Langzeitwirkung von extrem hohen Capsaicindosen auf afferente Nervenfasern bislang noch nicht eindeutig geklärt ist, sollten diese Therapieverfahren noch nicht zum Einsatz kommen.

Eine zweite vielversprechende Therapieform für neuropathische Schmerzen sind topisch angewandte Lokalanästhetika. Die Rationale für den Einsatz dieser Substanzen liegt in einer Verminderung der ektopen Erregung von geschädigten und sensibilisierten nozizeptiven C-Fasern. Kontrollierte Studien konnten einen positiven Effekt bei der postzosterischen Neuralgie belegen. Die topische Anwendung von Azetylsalizylsäure (ASS) entweder in einer Chloroform oder in einer Äthersuspension führte in zwei kontrollierten Studien zu einer deutlichen Schmerzlinderung bei Patienten mit akutem Zoster oder mit einer postzosterischen Neuralgie.

Synopsis: aktuelle Grundlage der Therapie neuropathischer Schmerzen
Vor Beginn der pharmakologischen Therapie sollte nach kausal behandelbaren Ursachen gesucht werden. Hierzu gehören z.B. Engpaßsyndrome verschiedner peripherer Nerven oder auch die zu optimierende Butzuckereinstellung bei der diabetischen Neuropathie. Weiterhin sollten Erkrankungen, die mit einer sympathisch unterhaltenen Schmerzkomponente einhergehen können (z.B. komplexe regionale Schmerzsyndrome, akuter Herpes zoster), schnell dem Versuch einer sympatholytischen Therapie zugeführt werden.

Bei vielen neuropathischen Schmerzsyndromen muß aber eine rein symptomatische medikamentöse Therapie durchgeführt werden. Auf die heute geltenden allgemeinen Regeln einer medikamentösen Schmerztherapie soll hier nur hingewiesen werden. Jeder Patient benötigt eine individuelle Dosierung in Abhängigkeit von Wirkung und Nebenwirkungen, die durch sorgfältige Titration gefunden werden muß. Die Einzeldosen und Applikationsintervalle müssen je nach Pharmakokinetik bemessen werden. Retard-Präparate sind zu bevorzugen. Nebenwirkungen und Kontraindikationen sind zu beachten. Kombinationspräparate mit Koffein, Benzodiazepinen oder Muskelrelaxantien sind nicht indiziert und bergen die Gefahr eines Abusus bzw. einer Gewöhnung.

Bei kritischer Betrachtung mit Hilfe der evidenz-basierten Medizin zeigt sich, dass insgesamt eine eher eingeschränkte Datenlage zu beklagen ist. Lediglich für die Gruppe der trizyklischen Antidepressiva bei der Polyneuropathie, insbesondere bei der diabetischen PNP, liegt eine ausreichende Anzahl von Untersuchungen vor. Für andere als "Standards" akzeptierte Indikationen wie Carbamazepin bei der Trigeminusneuralgie finden sich lediglich zwei Untersuchungen, die in die ´60ger Jahre zurückgehen und im weiteren Verlauf nie wieder mit anderen in der Therapie der Trigeminusneuralgie verordneten Substanzen systematisch verglichen wurden. Gegenüber diesen "bewährten" Präparaten weisen einige neuere Substanzen wie das Gabapentin oder das Dextrametorphan in Einzeluntersuchungen bei speziellen Krankheitsbildern vergleichbare Effektivität auf; eine weitere Abdeckung durch jahrzehntelange Erfahrung fehlt hier noch. Weiterhin wird das weitgehende Fehlen von Untersuchungen auffällig, duch den simultanen Einsatz von mehreren Substanzen mit nachgewiesener Wirkung auf neuropathische Schmerzen einen therapeutischen Synergismus zu erzielen, wie er durch die Überlegungen des "Mechanism-based-treatment" nahegelegt wird und sich in Therapiealgorithmen zu einzelnen neuropathischen Schmerzbildern wiederfindet.

Wie oben bereits ausgeführt, können viele unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen unter bestimmten Bedingungen identische klinische Schmerzbilder erzeugen. Da wir bislang noch nicht genau wissen, welcher Mechanismus bei einem bestimmten Patienten bestimmend ist, muß das richtige, wirksame Medikament bei jedem einzelnen Patienten durch Erprobung gefunden werden. Es gibt durchaus Fälle, bei denen z.B. die Antidepressiva versagen, aber mit Opioiden eine zufriedenstellende Schmerzlinderung erzielt werden kann. Entsprechend ist ein sorgfältiger Evaluationsvorgang (trial and error) erforderlich, der viel Zeit und Geduld von Patient und Arzt verlangt. Diese Probleme müssen im Vorfelde mit dem Patienten erörtert werden, um eine langfristige Compliance zu gewährleisten. Bei einem verfrühten Abbruch der verschiedenen Therapieversuche werden häufig gute Optionen verspielt. Häufig berichten Patienten, dass bei Ihnen bereits "alle Medikamente ohne Erfolg" versucht seien. Bei genauerer Analyse stellt sich meist heraus, dass nur wenige Substanzen ausreichend lange und in ausreichender Dosierung eingesetzt wurden.

Insgesamt ist bei der Therapie neuropathischer Schmerzen offensichtlich weiterhin der innovative Schmerztherapeut gefordert, der einerseits auf der Basis der publizierten Untersuchungen behandelt, andererseits in Anlehnung an Fallberichte und eigene Erfahrungen jedoch häufig erst durch den kombinierten Einsatz von Antidepressiva, Ionenkanalblockern, Opioiden und adjuvanten nicht-pharmakologischen Verfahren den "schmerztherapeutischen Durchbruch" für den individuellen Patienten erzielt.

Ausblick
Ein wichtiges Ziel zur Optimierung der Therapie neuropathischer Schmerzen ist es, die im Bereich des neuropathischen Schmerzes augenblicklich noch verstreuten Ressourcen von wissenschaftlichem Background und klinischem Know-how zusammenzufügen, um damit das Verständnis der pathophysiologischen Grundlagen und der therapeutischen Vorgehensweise wesentlich weiterzuentwickeln. Zu den Forschungsstrategien und Zielen des Deutschen Forschungsverbundes Neuropathischer Schmerz (DFNS, www.neuropathischer-schmerz.de) unter dem Leitgedanken einer mechanismen-orientierten Therapie zählen: Erarbeitung der Pathophysiologie, Untersuchungen zur Primärprävention und Sekundärprävention neuropathischer Schmerzen, Transfer von Forschung in Versorgung, Medizinische Aus- und Weiterbildung. Wichtige Aufgaben sind die Entwicklung einer Datensammlung von Patienten mit unterschiedlichen neuropathischen Schmerzbildern, die genaue quantitative sensible Veränderungen sowie psychologische Hintergründe einschliesst. Weiterhin die Untersuchung von Mechanismen für die Entstehung und Aufrechterhaltung der verschiedenen neuropathischen Schmerzbilder und die Evaluation neuer und die Neubewertung bereits verfügbarer Behandlungsstrategien.

Die Integration von Grundlagenwissenschaft, klinischer Forschung und Therapiestudien wird das Verständnis der Entstehungsmechanismen neuropathischer Schmerzen wesentlich weiterentwickeln und die Therapieoptionen dieser schweren chronischen Schmerzzustände erheblich verbessern. Das Ziel ist es, die Entwicklung von chronischen neuropathischen Schmerzen durch ein frühes Eingreifen zu verhindern oder bereits chronifizierte Schmerzen durch eine differenzierte Kombination verschiedener Behandlungsstrategien zu beheben. Die Struktur des Deutschen Forschungsverbund Neuropathischer Schmerz wird ein Maximum an Zusammenarbeit zwischen allen verfügbaren Grundlagenwissenschaften und klinischen Disziplinen ermöglichen. Da die beteiligten Zentren über ganz Deutschland verteilt sind, wird ein problemloser Transfer der erarbeiteten neuen Kenntnisse in die klinische Praxis im gesamten Land garantiert.